Действие игры развернется в недалеком будущем, когда Островная Империя вновь станет перед лицом опасности, так как «таинственный узурпатор пытается захватить трон». События будут происходить в городе Карнака, родине главного героя Dishonored Корво Аттано, который расположен на острове Серконос к югу от Дануолла. В Dishonored 2 у игрока появится возможность выбора главного героя: Корво или Эмили Колдуин, дочери императрицы Джессамины из первой части.